Synopsis:

Machete (Danny Trejo) is terug! Hij wordt ditmaal ingehuurd door de Amerikaanse president (Charlie Sheen) voor een onmogelijke missie. Machete moet kartelleider Mendez the Madman (Demián Bichir) uitschakelen, die een raket op Amerika wil afvuren. Nadat Machete zich een weg door Mexico heen vecht en eindelijk bij zijn doelwit aankomt, blijkt dat de raket is gekoppeld aan het hart van Mendez. De raket kan alleen uitgeschakeld worden door wapenhandelaar Luther Voz (Mel Gibson), die op zijn beurt met een wapen in de ruimte plannen heeft om een wereldwijde oorlog te ontketenen.