Eén aanraking, één seconde, en een dodelijk virus wordt doorgegeven. Op een vliegveld neemt een reizigster iets uit een schaal met snacks voordat ze haar creditcard aan een ober geeft. Een zakelijke meeting begint met een rondje handen schudden. Een man hoest in een drukke bus. Beth Emhoff (Gwyneth Paltrow) is weer terug in Minneapolis, na een zakenreis naar Hong Kong. Ze voelt zich niet lekker, maar denkt dat het door de jetlag komt. Twee dagen later overlijdt ze op de afdeling spoedeisende hulp. De artsen vertellen haar ontroostbare echtgenoot (Matt Damon) dat ze voor een raadsel staan. Niet lang daarna vertonen meer mensen dezelfde symptomen: eerst hoesten en koorts, gevolgd door een toeval en een hersenbloeding en uiteindelijk de dood. In Minneapolis, Chicago, Londen, Parijs, Tokio en Hong Kong neemt het aantal slachtoffers razendsnel toe, als gevolg van de talloze interacties die een mens elke dag heeft. Het mondt uit in een wereldwijde epidemie. Onderzoekers van het Amerikaanse instituut voor volksgezondheid proberen de code van de unieke en constant muterende ziekteverwekker te kraken. Cheever (Laurence Fishburne), adjunct-directeur van dit instituut probeert de groeiende paniek te beperken. Hij maakt zich grote zorgen als hij een van zijn jonge artsen (Kate Winslet) op pad stuurt. Tegelijkertijd gebruikt dr. Leonora Orantes (Marion Cotillard) van de Wereldgezondheidsorganisatie haar netwerk om de bron van de besmetting te achterhalen. Het aantal doden blijft stijgen.